Chu Ân Lai lần đầu tiên nổi tiếng là một nhà hoạt động trên phạm vi quốc gia trong Phong trào mùng 4 tháng 5. Ông đã ghi tên theo học khoa văn trường Đại học Nam Khai, khiến ông có cơ hội tới thăm các khoa trong trường, nhưng ông không bao giờ tới lớp học. Ông trở thành một trong những người tổ chức Hiệp hội Sinh viên Thiên Tân, với mục tiêu công khai là "đấu tranh chống các lãnh chúa và chống chủ nghĩa đế quốc, và cứu Trung Hoa khỏi diệt chủng." Chu Ân Lai trở thành chủ bút tờ báo của hiệp hội sinh viên, tờ Sinh viên Thiên Tân. Tháng 9, ông thành lập Hội cứu tế (Awareness Society) với mười hai nam giới và tám phụ nữ. Đặng Dĩnh Siêu, cô gái mười lăm tuổi, vợ của Chu Ân Lai sau này, cũng là một thành viên sáng lập. (Nhưng mãi tới ngày 8 tháng 8 năm 1925 họ mới lập gia đình). Chu Ân Lai đóng vai trò then chốt trong việc sáp nhập giữa Hiệp hội Sinh viên Thiên Tân toàn nam giới và Hội Phụ nữ Yêu nước toàn nữ giới.

Tháng 1 năm 1920, cảnh sát bố ráp xưởng in và bắt giữ nhiều thành viên Hội cứu tế. Chu Ân Lai dẫn đầu một nhóm sinh viên phản đối các vụ bắt giữ, và chính ông cũng bị bắt với 28 người khác. Sau phiên toà vào tháng 7, họ chỉ bị kết án một tội nhỏ và được thả. Quốc tế Cộng sản III đã muốn thu nhập Chu Ân Lai vào Đảng Cộng sản Trung Quốc, nhưng dù đang nghiên cứu Chủ nghĩa Marx ông vẫn chưa tham gia. Thay vì đi sang Moskva học tập, ông chọn sang Pháp với tư cách một nhà tổ chức sinh viên. Đặng Dĩnh Siêu ở lại chịu trách nhiệm điều hành Hội cứu tế khi ông vắng mặt.